​Kræft og ketogen diæt – baggrund

Hvad er ketogen diæt?

Ketogen diæt er en kost, hvor fordelingen af kalorier mellem kulhydrat, fedt og proteiner er væsentlig forskellig fra gængse diæt anbefalinger. I den ketogene diæt kommer fedtet til at stå for langt den største procent af den samlede kaloriemængde – dette går dog ikke ud over mængden af grønt, der er så vigtig i alle henseender og især ved cancersygdomme.

Ketogen diæt som behandlingsform – ”mad som medicin” (Hippokrates) – har været kendt siden 1921.  Det har især været forskning på John Hopkins universitetshospital i USA, der har været og er toneangivende. Her har man introduceret denne diæt form til børn med epilepsi – særligt til de børn der reagerede dårligt på den vanlige medicinske behandling eller var belastet af bivirkninger herfra. Resultaterne var så slående gode at deres principper i dag anvendes globalt. Også i Danmark anvender man denne strategi bl.a. på Epilepsihospitalet Filadelfia i Dianalund, ligeledes med gode resultater.

Erfaringen med den ketogene diæt globalt og gennem mange år er derfor stor og er undervejs tilpasset, så der ingen helbredsrisiko er i forhold til vigtige næringsstoffer, vitaminer, mineraler, sporstoffer eller lign. Men det er fortsat en specialistopgave at vejlede korrekt og ikke noget man skal kaste sig ud i på egen hånd.

Cancer som metabolisk sygdom

Cancer er en yderst kompliceret sygdom. Dels er der mange forskellige cancerformer, dels er der indenfor den enkelte cancertumor store forskelle på, hvordan de enkelte celler fungerer rent kemisk.

Dette er formentlig en af forklaringerne på, at man trods intensiv forskning i mange årtier og brug af milliarder af kr. endnu ikke har set et oplagt gennembrud i behandlingen. Et gennembrud kræver, at der ”tænkes ud ad boksen” som forskerne på John Hopkins gjorde det med den ketogene diæt til epilepsi ramte børn.

Når der forskes i nye behandlingsformer til cancersygdomme – kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, hormon/antihormon behandling gøres det ved at teste de nye procedurer på patienter med cancer. Først har der naturligvis ligget et kæmpe forarbejde med udvikling af de nye stoffer, testning på celler, testning på mus og rotter mm. før det testes på mennesker.

Testningen foregår typisk på følgende måde; en gruppe af patienter med en kendt cancerform modtager den vanlige behandling, som tidligere test har vist at have effekt. Halvdelen af denne gruppe får nu derudover det nye produkt. Efter en tid med behandlinger opgøres det så om der er bedre effekt af behandlingen i den gruppe, som har fået både det nye og det vanlige stof.  Samtidig gøres det op hvordan bivirkningerne har været i de to grupper.

Denne arbejdsmetode har ført til en lang række kemoterapibehandlinger – med nogen forbedring af resultaterne – men noget gennembrud generelt har vi desværre ikke set. 

På IOM i Lyngby har vi i mange år arbejdet med forskellige strategier i forhold til cancerbehandling – den såkaldte Redox behandling. Her anvender vi højdosis C vitamin som infusioner i en vene, en række forskellige kosttilskud som f.eks. melatonin, alfa-liponsyre, curcurminer fra gurkemeje og generel optimering af kosten. Det er strategier det bygger på grundig naturvidenskabelig forskning og anvendes globalt dog overvejende på private klinikker – især ligger der en overvældende mængde litteratur om C vitamininfusioner. (Se eventuelt oversigt i ”Åbent brev til vores onkologiske kollegaer” på IOMs hjemmeside).

Det skal pointeres, at vi ikke ser C vitamin behandling som et alternativ til den gængse cancerbehandling, men som et supplement. Ligesom de forskellige kemoterapeutiske stoffer prøver at ramme cancercellerne på følsomme områder og dermed hæmme deres vækst eller dræbe dem. På samme måde virker de stoffer vi anvender på andre følsomme steder i cancercellerne – vel at mærke uden at skade de raske celler og uden bivirkninger.

Erfaringer og en række videnskabelige undersøgelser understreger at kombinationen; konventionel behandling og komplementær (f.eks. højdosis C vitamin infusioner) forbedrer levetiden, livskvaliteten såvel som det reducerer bivirkningerne ved kemoterapi. Der er, trods det modsatte ofte bliver fremhævet, intet der tyder på at IOMs komplementær behandling – heller ikke antioxidanter – ødelægger kemoterapiens effekt (Singh et al. 2018, Ma 2014, Leekha 2016).

For yderligere at optimere behandlingen af cancersygdomme er der heldigvis mange innovative forskere der prøver at ”tænke ud ad boksen”. Et af de meget spændende nye tiltag er ketogen diæt til cancer. Ikke som et alternativ, men som et supplement til konventionel og komplementær behandling, dvs en støttebehandling. (Christoffersen 2014, Seyfried 2012, Iyikesici et al. 2017).

På IOM har vi sat os grundigt ind i teorierne og den praktiske udformning af behandlingsforløbet. Særligt trækker vi på den viden cand.scient Charlotte Gylling (IOMs ernæringsspecialist) har tilegnet sig om ketogen diæt bl.a. gennem sit speciale om emnet på universitetet.

Vi har nu et færdigt program for de cancerpatienter, som ønsker at deltage i en kostomlægning til den ketogene diæt. Ligesom forskerne i kemoterapeutiske produkter har brug for en såkaldt klinisk afprøvning, har vi brug for noget lignende. 

Hvad er det ketogen diæt gør, der kan være med til at bremse cancerens forløb?

For at forstå dette, er det nødvendigt med lidt teori om cellen og om hvad der gør cancercellen til den trussel den er. Hvis det næste bliver lidt for uforståeligt – så spring det over. Det kræves ikke forstået, for at kunne følge de enkle opskrifter til madlavningen, der udleveres ved konsultationen med Charlotte. 

Alle kroppens milliarder af celler har brug for energi for at kunne udføre deres komplicerede processer bl.a for at dele sig, for at reparere skader, for at beskytte sig mod giftige stoffer i kroppen eller fra miljøet generelt og mange andre funktioner. Cancercellen har på lignende måde brug for energi, men har jo lidt andre kemiske processer at varetage – f.eks. deler cancercellerne sig generelt mere og hurtigere end raske celler. Derfor vokser svulsten. 

Vores blodsukker hedder glucose og stammer fra den mad vi spiser. Selvfølgelig mest fra de kulhydrater vi spiser – alm. sukker, skjult sukker i navnlig færdigproducerede varer, sukker i planter f.eks stivelse i rodfrugter og kornprodukter. Men glucose kan også dannes af kroppen selv ud fra proteiner og fedt. Glucose er ikke et såkaldt essentielt stof, som vi er nødt til at spise – det er visse fedtstoffer og proteiner derimod, da kroppen generelt ikke kan lave disse essentielle stoffer. De fleste af kroppen celler bruger overvejende glucose til at skaffe sig energi. Dette sker efter en kompliceret række af kemiske reaktioner.

Kort fortalt er der tre delprocesser som forekommer i cellen når den nedbryder glucose til kuldioxid og vand under udvikling af energi (ATP molekyler), der så kan bruges overalt i cellen til at lave de forskellige processer som nævnt ovenfor.

En celle er som en lille ballon med en væske i hvor der flyder forskellige små ”organer” (kaldet organeller). Hver af disse organeller har sin særlige proces at varetage. Desuden er der inde i ballonen en cellekerne hvor vores DNA/arvemateriale ligger. Det indeholder ca 23.000 koder til at producere proteiner, som cellen har brug for i sit stofskifte – bl.a. til at nedbryde glucose og dermed frigøre energien til specifikke formål.

Glycolose

1. trin som nedbryder glucose i cellen kaldes glycolyse – eller fermenteringen. Her nedbrydes glucosen delvist til pyrodruesyre/mælkesyre. Dette første trin foregår i væsken i cellen imellem alle organellerne. Det er en meget vigtig proces, men den frigør ikke meget energi (ATP), imidlertid kan processen forløbe uden ilt, hvilket kan være vigtig i mange situationer.

Citronsyrecyklus

2. trin foregår inde i de små organeller – mitokondrierne (cellens kraftværk) – denne proces kaldes citronsyrecyklus. Her gennemgår det delvis nedbrudte glucose (pyrovat/mælkesyre) en yderligere nedbrydning og igen dannes en mindre mængde energi (ATP) til cellen.

Elektrontransportkæden

3. trin. Foregår også i mitokondrierne og denne proces frigør betydelige mængder af energi. Denne proces kan ikke forløbe uden ilt. Den kaldes elektrontransportkæden.

Det samlede resultat af alle tre trin er således; dannelse af energi (ATP) og nedbrydning af glucose til affaldsstofferne – kuldioxid og vand. Det er denne tredelte nedbrydning de fleste celler foretrækker, hvis de har mulighed for det. I denne forbindelse er det vigtigt at se på nogle af de forskelle, der er mellem de fleste cancerceller og vores raske celler.

Cancercellers energiomsætning/metabolisme

Cancerceller er oprindeligt startet som almindelige celler, hvor der er sket en ændring (mutation) af cellens arvemateriale (DNA) f.eks. som følge af stråling, kemiske stoffer, tobak, alkohol, visse vira, frie radikaler mm.

Allerede i 1930erne opdagede den tyske forsker Otto Warburg at cancerceller typisk har problemer med at varetage det andet trin i nedbrydningen af brændstof beskrevet ovenfor (Warburg modtog Nobelprisen for dette arbejde). Det betyder, at cancercellen må få hovedparten af sin energi fra omdannelsen af glucose til pyruvat/mælkesyre. Men det giver jo ikke ret meget energi. Mange andre forskere især de sidste 10-15 år, har arbejdet videre med denne teori (Travis Christoffersen, Peter Pedersen, Thomas Seyfried), som i mange år lå uopdyrket hen. Her har man set, at de fleste cancerceller har forskellige defekter i deres mitokondrier. (Pedersen 2009, Seyfried 2012)

Hvad betyder dette? – cancercellen har jo brug for mindst lige så meget energi (ATP) som de raske celler, men kan kun – eller overvejende få det fra 1. Trin af energiomsætningen som er ganske ineffektiv. Konsekvensen er, at cancercellen må suge meget mere glucose til sig for at skaffe sig den energi den behøver og at der vil være meget mere laktat (mælkesyre) i nærområdet hvilket yderlige vil kunne forstærke cancer væksten.

Det er dette fænomen man anvender ved den såkaldte PET scanning, der ofte bruges i forbindelse med diagnosticering og vurdering af spredning af cancer. Man indgiver et glucoselignende radioaktivt stof i blodet. Cancercellerne – eller andre celler der har et stort forbrug af glucose – vil så optage stoffet i cellerne. Efterfølgende kan man scanne kroppen og finde de steder hvor der er optaget meget af det radioaktive stof – hér er cancercellerne (i hvert fald oftest).

Hvordan den ketogene diæt muligvis kan sulte kræftceller

Helt logisk ville det være en god strategi at sørge for at vores blodsukker (glucose) blev så lavt som muligt, da cancercellerne tilsyneladende kun eller overvejende lever af dette stof. Men så ville alle de andre celler også dø. Det er her den ketogene diæt kommer ind i billedet. Sagen er nemlig dén, at nogle af de celler, der har mest brug for at nedbryde glucose er vores nerveceller. De vil lynhurtigt kollapse hvis vores blodsukker kommer for langt ned. Men heldigvis har naturen en løsning på dette problem – ketonstofferne.

Hvad er ketonstoffer?

I den menneskelige krop er der tre kendte ketonstoffer, hvor det vigtigste hedder beta-hydroxybutyrat (HBOB).  I det daglige danner vi alle små mængder af disse stoffer, specielt efter en nats søvn, men produktionen kan øges betydeligt. Metoden til dette er: faste, spise under sit energibehov eller spise en kost med mange fedtstoffer og meget få kulhydrater som sukker og stivelse (ketogen diæt).

Konsekvensen af dette er, at blodsukkerværdierne normalt vil falde. Men da det vil kunne give problemer for nervecellerne starter der en omdannelse af fedtstofferne – som vi spiser rigeligt af – til ketonstoffer. Det smarte ved denne omdannelse er, at ketonstofferne kan vikariere for glucose i mange celler.

Vi kan derfor uden problemer leve med et blodsukker der er lidt lavere end normalt – til belastning for cancercellerne, da de p.g.a. de defekte mitokondrier dårligt kan udnytte ketonstofferne som brændselskilde.

Men der er flere virkninger af ketonstofferne i forhold til cancer udover at kræftceller generelt har svært ved at bruge ketonstoffer som brændstof, bl.a. har ketonstoffer har en direkte giftig virkning overfor cancerceller, men ikke for raske celler (fx Newman 2014).

Med et særligt apparat kan man med en blodprøve følge om strategien fungerer – blodsukkerværdierne bør falde eller i hvert fald stabiliseres og ketonstofferne stiger betydeligt. Vi opnår en tilstand der hedder ketose.

Videnskabelige undersøgelser vedrørende ketogen diæt og cancer

Der er i de senere år kommet en voldsom forskningsmæssig aktivitet i ketogen diæt og cancer. Men vi mangler fortsat større såkaldte kliniske studier, hvor man sammenligner ketogen diæt med andre kostformer i forhold til cancerpatienter.

Det er for så vidt ikke vanskeligt at gennemføre sådanne studier, men der er et problem med økonomien. Der er ikke noget umiddelbart økonomisk incitament for at gennemføre sådanne undersøgelse. Ketogen diæt kan jo ikke patenteres og dermed give udsigt til senere store indtægter. På den anden side – hvis det virker som det ser ud til – er det en særdeles billig behandling. Nedenfor har vi et udpluk af væsentlige artikler om bl.a. biokemiske mekanismer, celle forsøg, dyreforsøg og om de få testninger på mennesker med cancer.

Videnskabelig forskning – fra hypotese til blindede randomiserede humane studier

Når der kommer nye behandlinger til, har de typisk fulgt en række veldefinerede trin. Første trin er hypotesen – i dette tilfælde; kan en ketogen diæt have en positiv effekt på cancersygdomme – hæmning af sygdomsaktiviteten, reduktion af symptomer, reduktion af bivirkninger, hvis den gives sammen med konventionel behandling mm. Men også om der kan være negative effekter mm – bivirkninger i sig selv, hæmning af den konventionelle effekt, risiko for mangeltilstande, skade på raske celler og væv mm.

Dernæst kommer biokemiske studier (fx Seyfried 2012) om hvordan ketogen diæt influerer på biologiske processer i normale celler og i cancercellen – idet cancercellen afviger fra normale celler på en række punkter (Hanahan et al. 2011).

Herefter følger dyrestudier, hvor man inducerer cancer på en række forsøgsdyr og sammenligner med en række raske dyr, for at se om hypotesen holder. Endelig kommer afprøvning på mennesker (humane studier). Idet det jo ikke er sikkert, at hvad der gælder for gnavere med cancer også vil gælde for mennesker med samme cancerform.

Humane studier starter typisk med enkelte personer eller små grupper (pilotstudier). Hvis alt dette ser ud til at understøtte hypotesen og der ikke er fundet væsentlige kontraindikationer, er sidste skridt den såkaldte dobbeltblindede, randomiserede kliniske undersøgelse (”The golden standard”). Hvad angår ketogen diæt er man endnu ikke nået i mål – der mangler det sidste trin, men der er studier på vej.

Ketogen diæt (KD) og dyrestudier

I de seneste 20 år er der udført en meget omfattende forskning på dyr – primært gnavere – i forhold til KD. Studierne har været foretaget med mange forskellige design både hvad angår de enkelte protokoller, diæt typer og cancerformer.

I 2017 har Khodadadi et al. lavet en systematisk oversigtsartikel. Her har forfatterne taget udgangspunkt i hypotesen at; mange tumortyper er afhængige af øget glucoseoptagelse i forhold til en øget aerob glycolyse, at mange maligne tumorceller har en defekt af de mitokondrielle enzymer og at mitokondrier af samme grund har reduceret evne til at udnytte energien fra ketonstoffer. Ved at give en ketogen kost med meget lidt glucose og dannelse af store mængder ketonstoffer vil dette ifølge hypotesen føre til hæmning af tumorvækst og en mulig forøgelse af dyrets levetid. Studiet (Khodadadi et al. 2017) er et litteraturstudie, hvor inklusionskriterierne er hvorvidt de enkelte studier har endepunkter vedrørende tumorcellevækst/reduktion og/eller ændret overlevelse. Der blev søgt i en række relevante og anerkendte databaser. Her fandt man i alt 208 artikler, men i forhold til inklusionskriterierne endte man på 13 studier. Ud fra kvalitative test fandt man de 13 studier generelt af god kvalitet.

Konklusion: Overordnet var der store forskelle på studiernes design; antallet af forsøgsdyr, cancer typen, varighed af testperioderne, sammensætningen af KD, sammensætningen af kontroldiæter mm. Trods disse forskelle i design – der umuliggjorte en egentlig metaanalyse – viste alle studier en hæmning af tumorvæksten og ni af studierne viste en forlænget overlevelsestid.

Ketogen diæt – hvordan påvirker biologiske processer i kroppen

Der spekuleres i en række andre mekanismer for effekt af KD på kræft udover den oprindelige hypotese om mindre sukker og flere ketonstoffer (Khodadadi et al. 2017, Nencioni et al. 2018):

• KD kan forbedre mitokondriefunktion og dermed reducere dannelsen af de skadelige stoffer (reactive oxygen species – ROS)
• KD kan øge nydannelse af mitokondrier i raske celler og dermed forbedre deres energiomsætning
• KD kan ændre genexpressionen til et mindre oxidativt stress niveau og reducere inflammationen (betændelsestilstanden), der ellers dominerer i maligne tumorer og som kan stimulere cancerceller til yderligere vækst
• Serine/threonine kinase Akt niveauet i cancercellerne kan påvirkes af KD og ad den vej hæmme tumor væksten
• KD kan reducere niveauer af insulin og IGF-1 og derved reducere tumor vækst

Ketogen diæt (KD) og humane studier

Der foreligger som tidligere nævnt nogle humane studier med KD, som eneste intervention. Lad os se på nogle af dem.

Omkring 25 studier har undersøgt effekten af en ketogen diæt hos kræftpatienter på endepunkter som anti-tumor effekt, livskvalitet og bivirkninger/sikkerhed. De kan være casestudier, hvor man rapporterer på en enkelt eller få patienter, som har fulgt en ketogen diæt eller lidt større studier, typiske kohortestudier, hvor man følger flere patienter frem eller tilbage i tid. Nogle gange er der en kontrolgruppe med, så man kan sammenligne effekt, men oftest er der ikke. Generelt omfatter studierne mange forskellige kræftformer, dog ofte fremskredne, hvor der ikke er andre behandlingsmuligheder.

Forneden gennemgår vi kort tre reviews fra 2016-18, som forsøger at samle resultaterne af studierne. (Klement 2017, Oliveira et al. 2018, Erickson et al. 2017).

Metoden for det ene review (Klement 2017) var en litteratursøgning i databasen Pubmed og derefter i litteraturlister mm foretaget i 2017. Målet var at inkludere studier, der undersøgte effekter relateret til anti-tumor effekt og livskvalitet af en ketogen diæt. 24 humane studier blev egnet til inklusion, hvoraf 14 var casestudier (enkelt/få personer) og 10 var kohortestudier. I alt omfattede reviewet 214 patienter. Det fandt at 42% af studierne (primært casestudierne) viste evidens for en anti-tumor effekt (langsommere tumor vækst / længere overlevelse), hvor andre hypoteser blev fundet usandsynlige, at kunne forklare denne effekt. I forhold til livskvalitet viste halvdelen af studierne forbedret livskvalitet, lige mange casestudier og kohortestudier. Forfatteren til reviewet konkluderer, at ketogen diæt kan sikkert tilbydes til mennesker med kræft siden sandsynligheden for fordele er meget større end sandsynligheden for seriøse bivirkninger. Og at nogle kræftpatienter vil kunne forvente anti-tumoreffekter.

Metoden for det andet review (Erickson et al.) var en litteratursøgning i en række databaser foretaget i 2016. Kravet til studierne var at der blev testet en iso-kalorisk ketogen diæt (dvs en ketogen diæt som imødekom deltagernes energibehov). Der blev inkluderet 15 studier i alt hvoraf 5 var casestudier og 10 kohortestudier. 330 patienter var med i reviewet i alt og de inkluderede studier undersøgte typiske endepunkter/effekter som diætens gennemførbarhed, effekt på livskvalitet og nogle få, anti-tumor effekter. Reviewet konkluderer, at selvom studierne nærmest ikke kan sammenlignes eller resultater kan sammenlægges, viser de ikke tegn på effekt i forhold til anti-tumor effekter, og at mange patienter på ketogen diæt oplever vægttab, hvilket skal tages alvorligt.

Det tredje og nyeste review er fra 2018 (Oliveira et al.). Det inkludere 14 studier, fra casestudier af enkeltpersoner til lodtrækningsforsøg fra 1988 til 2016, som i alt inkluderede 206 individer. Dette review går lidt mere i dybden med effekter af den ketogene diæt til kræftpatienter og kigger udover end på tumoreffekt og livskvalitet også på vægttab/kropskomposition, lipider, lever og nyrer.

Lipider (kolesterol, triglycerid) var undersøgt i 6 studier – hvor man fandt forværret status i 2 studier, forbedret i 1 studie og uforandret i 3 studier. Effekt på kropsvægt blev rapporteret i 11 studier, hvor 2 studier så en vægtøgning, 2 studier ingen ændring og vægttab i 7 studier. De få studier som undersøgte nærmere om det var fedt eller muskelsmasse som forsøgsdeltagere tabte, fandt at det var primært fedtmasse der blev tabt, mens den fedtfri masse inklusiv muskelmasse forblev stabil. I forhold til de tre studier som undersøgte effekt på lever og nyrefunktion sås ingen betydelig effekt. Reviewet konkluderer at der i nogle af studierne er lovende effekter i forhold til tumoreffekt og livskvalitet, men at de er inkonsistente på tværs af studier.

Alle tre reviews konkluder at der er brug for velplanlagte randomiserende studier, hvor man sammenligner en gruppe på ketogen diæt med en gruppe på normal diæt over tid.

Det skal siges at udfordringen ved reviews, der samler studier er at man i sine konklusioner kan negligere erfaringer, der gøres af enkeltpatienter på ketogen diæt – og som vi tydeliggører kan man nå frem til forskellige konklusioner efter hvilke studier man vælger at evaluere.

Forneden har vi derfor valgt fire af de lidt større kohortestudier der undersøger effekten af ketogen diæt hos cancerpatienter for at give lidt mere nuancering i effekt.

Bedre livskvalitet (emotional funktion, søvn) (Scmidt et al. 2011)

16 mennesker med fremskreden kræft og ingen konventionelle behandlingsmuligheder deltog i dette studie, hvor de skulle spise mindre end 70 g kulhydrat dagligt i 12 uger (mild ketogen diæt). Syv gennemførte diæten i 5 uger, mens fem gennemførte alle 12 uger — de som droppede ud skyldtes død (2), progression (4), diæten svær at følge (2), personlige problemer (1). Hos de fem som gennemførte fandt mand at deres kræftsygdom stabil i hele testperioden, deres blodmarkører forbedredes i forhold til fx kolesterol, levertallet ALAT og leukocytter, ligesom der var forbedring i livskvalitetsmålinger som emotioner og søvn. Af negative effekter sås en stigning i triglycerid (men indenfor normalområde) og vægttab. Studiet konkluderer, at en ketogen diæt er sikker, måske kan forbedre livskvalitet og klassiske blodmarkører hos nogle kræftpatienter med fremskreden kræft.

Sikker diæt, ketose forbundet med stabilitet i sygdom/remission (Fine et al. 2012)

Studiet ønskede at afprøve en ketogen diæt (5% kulhydrat) hos 12 patienter med 9 forskellige fremskredne kræftformer i fire uger med formål at undersøge effekt på tumorudvikling. 10 af patienterne gennemførte 26-28 dage, fik dog i gennemsnit et lidt højere kulhydratindtag på 9%E og 35% under deres estimerede energibehov, selvom målet var at de skulle spise til deres energibehov. Man så i gennemsnit et 4% vægttab, de overvægtige tabte sig relativt mest. Studiet konkluderer, at det er sikkert for cancerpatienter at indtage en ketogen diæt, at det er muligt at komme i ketose og at de i højest ketose var dem med stabil sygdom eller remission, når målt med en PET-scanning.

Sikker og gennemførbar ligesom livskvalitet bevaret (Tan-Shalaby et al. 2016)

Studiet følger 17 midaldrende, overvægtige hvide mænd med forskellige former for fremskreden, ikke behandlelig kræft (bl.a. prostata, colon, pankreas, lunge og modermærke). Studiet varede i 16 uger, hvor det daglige kulhydratindtag var begrænset til 20-40 g. Endepunkter var sikkerhed og livskvalitet, men man målte også på en række metaboliske blodmarkører ligesom PET/CT scannede undervejs, dvs kunne følge tumorstørrelse.

11 patienter ud af de 17 som startede gennemførte diæten i mindst fire uger. Fire patienter gennemførte alle 16 uger, hvoraf tre havde stabilitet i sygdom, mens en havde reducering i symptomer. En af mændene med en insulin-afhængig type 2 diabetes kunne droppe insulinbehandling efter to dage på ketogen diæt. En anden med nyreinsufficiens forbedrede blodmarkøren for nyrefunktion, kreatinin, efter fire uger på ketogen diæt. Tæt ved alle deltagere tabte sig, og de med størst vægttab var også dem som responderede bedst på diæten i forhold til deres kræftsygdom. Studiet konkluderer, at kræftpatienter med mange forskellige diagnoser tolererer ketogen diæt, at ketogen diæt ikke forværrer prognose, og at der er en tendens mod forbedret livskvalitet på ketogen diæt.

Bedre livskvalitet (fysisk funktion) (Cohen et al. 2018)

Dette studie er det første randomiserede lodtrækningsstudie af ketogen diæt til kræftpatienter. 45 kvinder med æggestok eller livmoderkræft ud af 73 inkluderede gennemførte en 12 ugers ketogen diæt eller kontrol diæt. Studiet brugte simple retningslinjer for ketogen diæt som minimum 6 dl grøntsager (ikke stivelse) dagligt, ingen frugt, max 120 g fuldfed ost, kød og masser af fedt. På den måde var der ikke en direkte angivelse af et maksimalt dagligt kulhydratindtag.

Studiet undersøgte effekt på livskvalitet, appetit og cravings og fandt at kvinderne på ketogen diæt efter 12 uger oplevede bedre fysisk funktion og havde mindre cravings efter stivelse og fast food. Der var ingen forskel i effekt mellem grupperne på oplevet psykisk funktion og appetit. Kvinderne på ketogen diæt, som ikke var i kemoterapi, oplevede derudover mere energi/mindre træthed sammenlignet med kontrolgruppen. Forfatterne overvejer om de effekter de ser kan overføres til andre kræftformer associeret med overvægt/fedme som tyktarms og endetarmskræft og brystkræft (post-menopause).

Kildekritik

Der er stadig kun få studier, som undersøger effekten af ketogen diæt hos mennesker med kræft, hvoraf cirka halvdelen rapporterer effekter på enkeltpersoner. Studierne der følger en gruppe kræftpatienter er generelt af lav kvalitet på den måde, at de følger en eller en gruppe patienter, ofte uden en kontrolgruppe til at sammenligne effekt med. Patientgruppen er ofte heterogen (forskelligartet), hvad gør det sværere at sammenligne / konkludere noget samlet.

En stor udfordring i mange af de lidt større studier er også at patienter dropper ud under forsøgsperioden pga deres sygdom eller fordi diæten er svær at følge, hvad gør det endnu mere usikkert at sige noget om effekt. Og generelt er der så få patienter med i studierne, at det kræver en stor effekt mellem to grupper / målinger for at effekten kan betragtes som ’betydelig/signifikant’. Kvaliteten af studierne i forhold til at konkludere noget generelt omkring ketogen diæt og kræft er derfor lav.

Ketogen diæt ved glioblastom

Den cancerform man oprindeligt testede ketogen diæt på og som der ligger flest studier på er de maligne glioblastomer, dvs en aggressiv form for hjernetumor. Glioblastomer er en ikke hyppig malign lidelse (incidens 7/100.000 på verdensplan), men har en yderst dårlig prognose trods intensiv terapi – kirurgi, stråleterapi og kemoterapi.

Martin-Mcgill et al. (2018) har lavet et review på seks studier af patienter med maligne glioblastomer. Metoden for dette review er en webbaseret litteratursøgning i en række anerkendte databaser. Målet er at søge efter effekt af forskellige udformninger af KD og efter graden af tolerance af denne diætform. Ud af godt 2300 fundne studier blev kun 6 fundet egnet til inklusion. Alle studier var at betegne som casestudier med et deltagerantal fra 1 til 20. Tre studier var prospektive (dvs patienter fulgt frem i tiden) og trevar retrospektive (hvor man går tilbage i tiden).

Overlevelse var angivet i fire studier mens progressionsfri overlevelse var angivet i fem studier. Ingen af studierne havde en egentlig protokol for vurdering af livskvalitet. Tre af studierne så på diætetisk compliance – dvs hvor godt patienterne var i stand til at følge diæten.

Pga. forskelligheden i studierne kunne der ikke foretages metaanalyse og heller ikke drages nogle endelige konklusioner i forhold til overlevelse eller progressionsfri periode. Dog fandt reviewet en tendens til forbedring på begge endepunkter. Hvad angår bivirkninger var vægttab den generelle tendens. Men ellers vurderer forfatterne at KD er en sikker diæt form for denne patientruppe.

Reviewet konkluderer at det kræves større randomiserede kliniske studier for at kunne vurdere enepunkterne – effekt på glioblastomer og graden at tolerance af forskellige KD former. Minimale bivirkninger blev fundet i de seks inkluderede studier. Det angives, at der er 12 kendte studier på vej, heraf er fem kliniske randomiserede studier.

Faste/fasting mimicking diet (FMD) omkring kemoterapi/stråleterapi:

Flere studier undersøger effekten af at faste eller begrænse sit energiindtag kraftigt (Fasting mimicking diet – FMD) i dagene omkring behandling med kemoterapi og stråling. Ligesom den ketogene diæt skaber faste/FMD en fastelignende tilstand i kroppen med en række biokemiske ændringer i form af tilgængelige næringsstoffer og vækstsignaler. I det følgende refererer vi primært til en oversigtsartikel om emnet fra 2018 (Nencioni et al 2018).

Dyrestudier:

Periodevis faste / FMD viser stærke anti-cancer effekter i musecancermodeller inklusiv evnen til at styrke effekt af kemoterapi og stråling. (Nencioni et al. 2018). Kombinationen af fx kemoterapi og faste/FMC har en stærkere anti-cancer effekt end faste/FMC alene. Nogle få studier viser direkte at kombinationen af kemoterapi og faste endda førte til komplet tumorregression eller konsistent langtidsoverlevelse hos størstedelen af undersøgte dyr.

I forhold til ketogen diæt viser flere dyrestudier ligeledes en forstærkende effekt af samtidig at være på ketogen diæt og i behandling med forskellige kemoterapiformer og stråling om end generelt viser faste/FMD kombineret med konventionelle anti-cancer terapier mere effektivitet (Nencioni et al. 2018).

Mekanismer:

Så hvorfor mon faste/FMD kombineret med fx kemoterapi skaber denne anti-tumor effekt? Vi har allerede været lidt inde på det miljø som skabes af fastelignende diæter, om det er ketogen diæt, faste, kalorierestriktion eller FMD. Mange af de metaboliske ændringer som ses er ens som fx fald i glucose, stigning i ketonstoffer og fald i væksthormonet IGF1.

Det som FMD og faste i korte perioder menes at gøre ekstra er at skabe endnu mere dramatiske kemiske skift med fald i næringsstoffer og vækstsignaler. Det får raske celler til at dele sig langsommere ligesom generelt sænker deres stofomsætning, hvilket har en beskyttende effekt på raske celler overfor fx cellegift/ den oxidative stress skabt af kemoterapi. Samme evne har kræftceller ikke som til gengæld bliver mere sårbare overfor kemoterapien. Musestudier har også vist at faste/FMD styrker kroppens immunforsvar til at bekæmpe kræften på en række måder (Nencioni et al. 2018)

Humane studier:

Faste/FMD og kemoterapi:

Der er indtil nu publiceret fire studier som undersøger gennemførbarhed af faste/FMD til patienter i kemoterapibehandling (Dort et al. 2016, de Groot et al. 2015, Safdie et al. 2009, Bauersfeld et al. 2018). Et studie følger 10 patienter med forskelige kræftdiagnoser (Safdie et al. 2009) og de tre andre randomiserer patienter til forskellig type fastevarighed (Dorf et al) eller til enten faste/FMD eller almindelig behandling (de Groot et al 2015, Bauersfeld et al 2018). I alt er der inkluderet 77 patienter med primært bryst- og æggestokkekræft. Faste/FMD har været fra ren faste (0 kcal) op til 400 kcal dagligt og man har testet fra 24 timer op til 196 timers faste omkring kemoterapibehandlingen.

Alle studierne viser at kort tids faste/FMD tolereres af kræftpatienter uden seriøse bivirkninger og giver færre kemoterapibivirkninger. Et studie viste også at en kort faste, som 24 timers vandfaste omkring kemoterapien, ikke var lige så effektiv som 48-72 timers faste omkring kemoterapien. Derudover fandt man i to af studierne, som undersøgte effekter på fx immunceller, færre skader på immuncellers DNA og et mindre fald i immunceller efter kemoterapibehandling (de Groot et al 2015, Dorf et al. 2016).

Det nyeste af de fire studier er et randomiseret krydsover studie af 34 patienter med bryst og æggestokkekræft (Bauersfeld et al. 2018). Det viste at en FMD 36 timer før kemoterapi og 24 timer efter (op til 400 kcal dagligt af grøntsagsjuice og grøntsagsbroth) forebyggede tab i oplevet livskvalitet som træthed forbundet med kemoterapi.

Der er pt. en række kliniske interventionsstudier i gang med FMD af specielt bryst- og prostatakræft på effekt kombineret med kemoterapi/andre konventionelle behandlinger, så der kommer løbende forskningsresulter ud. Der er også et studie i gang med FMC + metformin kombineret med kemoterapi ved lungekræft (Vernieri et al 2019).

Ketogen diæt og stråling:

Et lille studie af seks patienter som var på ketogen diæt (under 50 g kulhydrat dagligt) i 1-3 måneder i en periode, hvor de modtog stråleterapi, viste at patienter tolererede diæten vel og rapporterede at have det godt på diæten (Klement and Sweeney 2017). De oplevede alle vægttab, men dette var primært tab af fedtmasse, mens muskelmasse var bevaret.

Bivirkninger – vægttab?

I de kliniske studier publiceret indtil nu omkring FMD og faste periodevis omkring konventionel behandling er der ikke set dramatiske vægttab og samtidig har de patienter som oplevede vægttab typisk genvundet deres vægt før næste periode med faste/FMD.

Konklusion

FMC/faste kan være en støtteterapi til fx kemoterapi eller stråling. Der er ingen indikation for at FMC/faste har en betydelig effekt som alene-terapi. Det er vigtigt at vente til 24-48 timer efter kemo- eller stråleterapi med at spise normalt igen, dvs fx spise kalorierestriktivt 72 timer før kemoterapi og 48 timer efter kemoterapi — eller 48 timer før og 24 timer efter.

Fordele ved periodevis FMD / faste fremfor en ketogen diæt over lang tid er højere compliance, da det er nemmere at faste/spise kalorierestriktivt i korte perioder efterfulgt af perioder med mere normal diæt. Samtidig er der mindre risiko for kronisk vægttab, siden det viser sig at når man spiser normalt igen tages det tabte på.

Ulemper ved direkte faste kan være næringsmangel, hvis en person allerede er underernæret. Vi anbefaler en version af fasting mimicking diet – dvs hvor man får noget næring dog mindre end 50% af det estimerede energihov. Det kan være ketogen diæt eller fx Prolon (har en version som kan anvendes omkring kemoterapi) – eller supper, knækbrød man har lavet selv på forhånd.

Det er ikke undersøgt hvilke cancerformer som faste/FMC kombineret med kemo/stråleterapi virke bedst ved.

Selvom der stadig kun er få interventionsstudier på mennesker hvor der sammenlignes med en kontrolgruppe, er en fordel ved de eksisterende studier er at de giver grundige beskrivelser af de patienter som deltager og de individuelle effekter når FMD eller faste kombineres med konventionielle kræftterapier.

IOM anbefaler

Det studierne overordnet viser er, at den ketogene diæt ikke er farlig, mens at det nemt for nogle at følge diæten og for andre ikke. At nogen oplever fortsat progression, som også gør de må opgive diæten, mens andre oplever at kræften går i bero eller tumorvækst nedbringes, specielt hos de som ligger højest i ketonstoffer. Dvs at nogen responderer godt og nogen gør ikke, ligesom med nærmest enhver behandling.

Derfor må vi som altid anvende en personlig behandling – dvs vurdere hos den enkelte om ketogen diæt giver mening, og evaluere undervejs om det fortsat giver mening i forhold til livskvalitet, vægt og hvis længe nok på ketogen diæt, effekt på tumor. Vægttab er en typisk medfølger på ketogen diæt, ofte er det primært fedtvæv som tabes, men dette er selvfølgelig en væsentlig faktor at være opmærksom på, hvis en patient i forvejen er meget tynd/har oplevet stort vægttab.

Der ligger flest studier på effekt i forhold til agressive tumorer som glioblastomer. Men man kan forestille sig at diæten an have en potentiel effekt hos alle PET-positive tumorer.

Intervaller, fx omkring kemoterapi og stråleterapi?

Korte perioder med kraftigt nedsat energiindtag (fasting mimicking diet) fx til en trediedel af det normale energiindtag i 3-5 dage omkring behandling med kemoterapi og stråling kan være en mulighed at prøve.

Det kan være at fortsætte på ketogen diæt, men reducere energiindtaget kraftig til 700 kcal-1000 kcal eller følger fx Prolon’s Fasting mimicking diet eller selv har lavet supper/energibarer/grøntsagssmoothies. Vi anbefaler ikke direkte faste, fordi man så helt fratager kroppen fra næringsstoffer.

Langtidsdiæter:

• Generelt – anbefaler vi en middelhavsdiæt fuld af plantemad, som hjælper til at sænke/stabilisere blodsukker og dæmpe inflammation, og som tager højde for alle de mange kræfthæmmende / inflammationsdæmpende egenskaber der er i plantemad.
• Ketogen diæt, hvis man vil lave et radikalt metabolisk skift i kroppen fx hvis man har en fremskreden kræftform som er svær at behandle. Denne følges over lang tid. Man har ikke forsket i kombination af fx ketogen diæt og FMD periodevis, men forskere indenfor feltet forestiller sig at det kunne give endnu mere potente resultater i forhold til fx behandling af aggressive kræftformer som glioblastomer (Nencioni et al.)
• Kalorierestriktion som del af ketogen diæt? Det kan føre til næringsmangler at skrue ned for kalorierne over lang tid – men hvis man har ekstra fedt på kroppen og kan klare det ekstra vægttab som kommer, kan det være en fordel at gøre i en periode eller i intervaller, men vi anbefaler ikke kalorierestriktion som en varig del af kosten.

REFERENCER:

Baggrund for ketogen diæt:

Christoffersen, Travis. Bog 2014. Tripping over the truth. Dansk udgave 2019.

Hanahan et al. Review. Hallmarks of Cancer. Cell 144, March 4, 2011.

Iyikesici et al. Efficacy of Metabolically Supported Chemoteherapy Combined with Ketogenic Diet, Hyperthermia, and Hyperbar Oxygen Therapy for Stage IV Triple-Negative Breast Cancer. Cureus juli 2017.

Leekha A. Vitamin C in synergism with cisplatin induces cell death in cervical cancer cells through altered redox cycling and p53 upregulation. J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Dec.

Ma Y. High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med. 2014 Feb.

Mathupala, Rempel, Pedersen. Glucose catabolism in cancer cells. Journal of Biological Chemestry. Sep 1997 272.

Newman et al. Beta-hydroxybutyrate: Much more than a metabolite. Diabetes Res Clin Pract. 2014 November; 106(2): 173-181.

Pedersen PL. The cancer cell’s “power plants” as promising therapeutic targets: an overview. J Bioenerg Biomembr. 2007 Feb;39(1):1-12.

Seyfried, Thomas. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. Wiley; 1 edition (June 26, 2012)

Singh K et al. Review: Antioxidants as precision weapons in war against cancer chemotherapy induced toxicity – Exploring the armory of obscurity. Feb. 2018.

Dyrestudier:

Khodadadi et al. A Systematic Review. Tumorcells Growth and Survival Time with the Ketogenic Diet in Animal Models. Int J Prev Med. Maj 2017.

Klement et al. A Meta – Analysis. Anti-Tumor Effects of Ketogenic Diets in Mice. Plos one May 2016.

Reviews – humane studier – ketogen diæt og kræft:

Erickson et al. Systematic review: isocaloric ketogenic dietary regimes for cancer patients. Med Oncol. 2017 May;34(5):72.

Klement. Beneficial effects of ketogenic diets for cancer patients: a realist review with focus on evidence and confirmation. Med Oncol. 2017 Aug;34(8):132

Oliveira et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet. 2018 Apr;118(4):668-688.

Casestudier, kohortestudier og et enkelt RCT – ketogen diæt og kræft

Bozzetti F et al. Total nutritional manipulation in humans: report of a cancer patient. Clin Nutr. 1996;15(4):207–9.

Bozzetti F et al. Glucose-based total parenteral nutrition does not stimulate glucose uptake by humans tumours. Clin Nutr. 2004;23(3):417–21.

Branca JJV et al. Effects of pre-surgical vita- min D supplementation and ketogenic diet in a patient with recurrent breast cancer. Anticancer Res. 2015;35(10):5525–32.

Champ CE et al. Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2014;117(1):125–31.

Chu-Shore and Thiele EA. Tumor growth in patients with tuberous sclerosis complex on the ketogenic diet. Brain Dev. 2010;32(4):318–22.

Cohen et al. Favorable Effects of a Ketogenic Diet on Physical Function, Perceived Energy, and Food Cravings in Women with Ovarian or Endometrial Cancer: A Randomized, Controlled Trial. Nutrients. 2018 Aug 30;10(9).

Fearon KC et al. Cancer cachexia: influence of systemic ketosis on substrate levels and nitrogen metabolism. Am J Clin Nutr. 1988;47(1):42–8.

Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, et al. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition. 2012;28(10):1028–35.

Jansen N, Walach H. The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker 2016;11(1):584–92.

Nebeling et al. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional-status in pediatric oncology patients—2 case-reports. J Am Coll Nutr. 1995;14(2):202–8.

Ok JK et al. The Potential Use of a Ketogenic Diet in Pancreatobiliary Cancer Patients After Pancreatectomy. Anticancer Res. 2018 Nov;38(11):6519-6527. (abstract)

Rieger J et al. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol. 2014;44(6):1843–52. doi:10.3892/ijo. 2014.2382.

Rossi-Fanelli F et al. Effect of energy substrate manipulation on tumour cell proliferation in parenterally fed cancer patients. Clin Nutr. 1991;10(4):228–32.

Schmidt M et al. Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial. Nutr Metab (Lond). 2011;8(1):54. doi:10.1186/1743-7075-8-54.

Schroeder U et al. Decline of lactate in tumor tissue after ketogenic diet: in vivo microdialysis study in patients with head and neck cancer. Nutr Cancer. 2013;65(6):843–9. doi:10.1080/01635581.2013. 804579.

Tan-Shalaby et al. Modified Atkins diet in advanced malignan- cies—final results of a safety and feasibility trial within the Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System. Nutr Metab (Lond). 2016;13:52. doi:10.1186/s12986-016-0113-y.

Kilder til Fasting mimicking diet (FMD)/faste omkring kemoterapi/stråling

Reviews:

Nencioni et al. Fasting and cancer: molecular mechanisms and clinical application. Nat Rev Cancer. 2018 Nov;18(11):707-719.

O’Flanagan et al. When less may be more: calorie restriction and response to cancer therapy. BMC Med. 2017 May 24;15(1):106

Kliniske studier på faste/FMD omkring kemoterapi:

Bauersfeld et al. The effects of short-term fasting on quality of life and tolerance to chemotherapy in patients with breast and ovarian cancer: a randomized cross-over pilot study. BMC Cancer. 2018;18(1):476.

de Groot et al. The effects of short-term fasting on tolerance to (neo) adjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer patients: a randomized pilot study. BMC Cancer 2015; 15: 652

Dorff et al. Safety and feasibility of fasting in combination with platinum-based chemotherapy. BMC Cancer 2016; 16: 360

Safdie et al. Fasting and cancer treatment in humans: a case series report. Aging (Albany NY) 2009; 1: 988–1007

Kliniske studier på ketogen diæt omkring stråleterapi:

Klement and Sweeney. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. Initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes. 2016 Mar 5;9:143.

Kalorierestriktion og tyktarmskræfts-risikomarkører

Steinbach et al. Effect of caloric restriction on colonic proliferation in obese persons: implications for coloncancer prevention. Cancer Res. 1994 Mar 1;54(5):1194-7.

Igangværende klinisk studie – FMD+metformin+kemoterapi:

Vernieri et al. Exploiting Fasting-mimicking Diet and Metformin to Improve the Efficacy of Platinum-pemetrexed Chemotherapy in Advanced LKB1-inactivated Lung Adenocarcinoma: The FAME Trial. Clin Lung Cancer. 2019 May;20(3):e413-e417.

Dokument udarbejdet september 2019 af læge Ole Købke & cand.scient Charlotte Gylling Mortensen

[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

Enter your text here…